Применения Метотрексата в ревматологии

Дозирование метотрексата при лечении ревматоидного артрита Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Муравьев Юрий Владимирович

Текст научной работы на тему «Дозирование метотрексата при лечении ревматоидного артрита»

искуссионные вопросы ревматологии

Дозирование метотрексата при лечении ревматоидного артрита

ФГБУ «Научноисследовательский институт ревматологии им В.А. Насоновой» РАМН, Москва

V.A. Nasonova Research Institute of

Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Контакты: Юрий Владимирович Муравьев murawyu@mail.ru

Contact: Yuri Vladimirovich Muravyev murawyu@mail.ru

После того как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США одобрило применение метотрексата (МТ) для лечения ревматоидного артрита (РА) [1], началось его широкое использование и он был признан базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) выбора [2—5]. Однако за прошедшие четверть века не удалось стандартизировать стартовую (начальную) и целевую (лечебную) дозы МТ Так, согласно рекомендациям по лечению РА Американской коллегии ревматологов (ACR) от 1996 г. [6] обычная доза МТ составляет 7,5—15 мг/нед (без уточнения лекарственной формы). Спустя 6 лет, в обновленной редакции рекомендаций, доза МТ для перорального и парентерального лечения достигла 7,5—20 мг/нед [7]. Составители этих рекомендаций не объяснили, с какой дозы следует начинать лечение МТ, когда ее нужно увеличить, как следует это делать и почему максимальная доза возросла с 15 до 20 мг/нед?

Исчерпывающие ответы на эти вопросы опубликованы позже: начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг/нед, эффект оценивают через 4—8 нед и в случае его отсутствия дозу препарата постепенно увеличивают по 2,5 мг/нед, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы, при этом суммарная недельная доза не должна превышать 25 мг [8]. Строго следуя этим рекомендациям, максимальной дозы (25 мг/нед) можно достичь только через 6—12 мес лечения. Естественно, что при оценке результатов и увеличении дозы МТ каждые 8 нед невозможно выполнить современные рекомендации Европейской ан-тиревматической лиги (EULAR) по лечению РА, согласно которым отсутствие ремиссии или минимальной активности в течение 3—6 мес является основанием для коррекции терапии, например для добавления генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) [9]. Таким образом, правильнее, по современным понятиям, увеличивать дозу МТ не реже чем через каждые 4 нед.

Согласно недавно опубликованным отечественным клиническим рекомендациям [10] начальная доза МТ, назначаемая больным РА, составляет 10—15 мг/нед, в дальнейшем ее увеличивают на 5 мг/нед каждые 4 нед до 20—30 мг/нед. Если строго следовать этим ре-

комендациям, доза МТ, равная 20 мг/нед, будет достигнута через 3 мес, а максимальная (30 мг/нед) — соответственно через 5 мес, т. е. период, в течение которого возможно достижение цели лечения, соответствует рекомендуемому EULAR [9].

Таким образом, практикующие врачи на сегодняшний день располагают по крайней мере двумя сценариями, согласно которым проводится лечение МТ больных РА:

• Начав со стартовой дозы препарата, при отсутствии эффекта в течение определенного времени, его дозу постепенно увеличивают до получения желаемого лечебного эффекта (не просто улучшения, а ремиссии или минимальной активности). Нельзя исключить, что препарат в таблетированной форме (чаще применяющейся) не всегда «успевает» проявить лечебные свойства за 4 нед лечения, для этого обычно требуется больший промежуток времени или переход на инъекционную форму.

• Начав со стартовой, дозу, не дожидаясь лечебного эффекта, неуклонно повышают, доводя до максимальной — 20—30 мг/нед.

На сегодняшний день считается, что максимальная доза МТ для лечения больных РА не должна превышать 30 мг/нед, поскольку имеется одна (единственная!) работа, в которой показано отсутствие нарастания эффекта при дальнейшем ее увеличении и на которую все ссылаются [11]. Справедливости ради нужно отметить, что средняя длительность РА у больных, участвовавших в цитируемом исследовании, составила 10 лет.

Учитывая, что необходим достаточно длительный промежуток времени (4—8 нед) для получения лечебного эффекта МТ, можно предположительно думать о возможном значении определенной кумулятивной дозы препарата или периода его «экспозиции». До настоящего времени ни в одних рекомендациях по лечению больных РА не обсуждалась взаимосвязь лечебного эффекта с величиной кумулятивной дозы МТ и сроком, необходимым для ее достижения. Простой расчет показывает, что до принятия решения о необходимости коррекции проводимого лечения (при стартовой дозе 10 мг/нед и достижении максимально рекомендуемой — 30 мг/нед — с оценкой ее эффективности) кумулятивная доза МТ может составить >400 мг.

искуссионные вопросы ревматологии

Ежемесячное увеличение дозы МТ не противоречит рекомендациям EULAR по ведению больных РА, в которых четко прописано, что необходимо как можно быстрее достигнуть ремиссии или минимальной активности у каждого больного, а если этого не происходит, следует часто (каждые 1—3 мес) проводить коррекцию назначений [9]. В результате выполнения этих рекомендаций кумулятивная доза МТ составит около 220 мг к концу 3-го месяца лечения, когда обычно должно быть принято решение о необходимости коррекции терапии. Возникает естественный вопрос: в течение какого времени должна быть достигнута кумулятивная доза для получения целевого эффекта и какова должна быть ее величина? В определенной степени последняя зависит от стартовой дозы и скорости ее последующего увеличения. Показано, что стартовая доза МТ, равная 12,5—20 мг/нед, в отличие от 5—10 мг/нед, была более эффективна, без нарастания числа неблагоприятных реакций (НР) [12]. В ряде работ подтверждено, что более высокие дозы МТ (20—30 мг/нед) эффективнее, нежели невысокие (7,5—15 мг/нед) [13, 14].

А. Balsa и соавт. [15] на основании данных систематического литературного обзора и мнения экспертов рекомендуют начинать лечение МТ с 20—25 мг/нед или, еженедельно увеличивая дозу с 7,5—10 мг/нед, доводить ее до 20—25 мг/нед и при недостаточном эффекте переводить пациента на подкожное введение препарата. Многонациональные международные рекомендации предлагают начинать с дозы 10—15 мг/нед, увеличивая ее на 5 мг/нед каждые 2—4 нед до достижения 20—30 мг/нед, с учетом клинического ответа и НР; при недостаточной эффективности рассматривалось парентеральное введение препарата [16]. Специально проведенное 12-месячное проспективное рандомизированное исследование по оценке НР двух стартовых доз МТ — 15 мг/нед с последующим увеличением в случае необходимости (группа А) и 25 мг/нед с последующим уменьшением после достижения лечебного эффекта (группа В) — показало, что препарат отменен из-за НР у 16% больных в группе А и у 18% — в группе В. Высокая стартовая доза МТ была связана с большей частотой минимальных НР, чем низкая: чаще возникали желудочно-кишечные НР (соответственно 28 и 17%), повышение уровней печеночных ферментов (соответственно 47 и 39%) [17].

Быстрое увеличение дозы МТ (на 5 мг/мес) до 25—30 мг/нед связано с более высокой эффективностью и с большим числом НР, по сравнению с медленным увеличением дозы МТ (на 5 мг за 3 мес) [18].

У ряда наших зарубежных коллег отношение к стартовой дозе и последующей калибровке доз МТ при РА несколько отличается от общепринятых представлений:

• В исследовании BeSt назначали стартовую дозу либо 15 мг/нед (увеличивая ее до 25—30 мг/нед), либо 25—30 мг/нед (в комбинации с инфликсимабом) [19].

• Наиболее высокая стартовая доза иньекционной формы МТ (при монотерапии) составляла 25 мг/нед [20].

• Стартовую дозу МТ, равную 25 мг/нед, применяли в комбинации с преднизолоном [21].

Только в одной работе (правда, на небольшой группе больных РА) показано, что различие в клиническом эффекте стартовых доз МТ 15 и 25 мг/нед, назначенных в табле-тированной форме, статистически незначимо [22].

На страницах последнего выпуска Федерального руководства по использованию лекарственных средств можно прочесть, что при назначении МТ по 7,5—15 мг/нед внутрь, дробно (максимально 17,5—25 мг/нед) время наступления эффекта составляет 1—2 мес. Однако наступление эффекта совсем не подразумевает достижения целевых уровней активности РА [23].

В исследовании ASPIRE также указано, что в целом требуется минимум 6—8 нед для достижения клинического эффекта, поэтому отобранным для исследования больным еще до включения назначали до трех доз МТ, что, по мнению авторов, не является ошибкой [24]. МТ назначался внутрь с 7,5 мг/нед с постепенным увеличением дозы (на 2,5 мг/нед каждые 1—2 нед) до 15 мг/нед к 4-й неделе и 20 мг/нед к 8-й неделе лечения. Таким образом, стартовая доза МТ равнялась 7,5 мг, а достигнутая доза не превышала 20 мг/нед, что на 1/3 меньше максимально рекомендуемой. Кумулятивная доза не рассматривалась.

В исследовании SWEFOT больные РА длительно (до 1 года) получали монотерапию МТ (целевая доза 20 мг/нед, но не указана лекарственная форма препарата). Через 3—4 мес величина индекса DAS28 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

17. Schnabel A., Reinhold-Keller E., Willmann V., Gross W.L. Tolerability of methotrexate starting with 15 or 25 mg/week for rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1994;14:33-8.

18. Verstappen S.M., Jacobs J.W., van der Veen M.J. et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis 2007;66:1443-9.

19. Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthr Rheum 2008;58(Suppl 2):126-35.

20. Hazlewood G.S.,Thorne J.K., Pope J. et al. The comparative effectiveness of oral methotrexate versus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid athritis. Arthr Rheum

искуссионные вопросы ревматологии

21. Wevers-de Boer K., Visser K., Heimans L. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study). Ann Rheum Dis 2012;71:1472-7.

22. Hobl E.L., Mader R.M., Jilma B. et al. A randomized, doubleblind, parallel, single-site pilot trial to compare two different starting doses of methotrexate in methotrexate-naive adult patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther 2012;34:1195-203.

23. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып XIII. М.: Эхо, 2012;980 c.

24. St. Clair E.W., van der Heijde D., Smolen J.S. еt al. Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group. сombination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2004;50:3432-43.

25. Rezaei H., Saevarsdottir S., Forslind K. et al. In early rheumatoid arthritis, patients with a good initial response to methotrexate have excellent 2-year clinical outcomes, but radiological progression is not fully prevented: data from the methotrexate responders population in the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis 2012;71:186-91.

26. Hoekstra M., Haagsma C., Neef C. et al. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:645-8.

27. Jundt J.W., Browne B.A., Fiocco G.P. et al. A comparison of low dose methotrexate bioavailability: oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing. J Rheumatol 1993;20:1845-9.

28. Rozin A., Schapira D., Balbir-Gurman A. et al. Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate. Ann Rheum Dis 2002;61:756-7.

29. Bingham S.J., Buch M.H., Lindsay S. et al. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1009-10.

30. Wegrzyn J., Adeleine P., Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:1232-4.

31. Breslin A., Owen C. Improving tolerance and bioavailability of methotrexate by switching from oral to subcutaneous route of administration [abstract]. Rheumatology (Oxford) 2005;44(Suppl 1):150.

32. Lambert C.M., Sandhu S., Lochhead A. et al. Dose escalation of parenteral methotrexate in active rheumatoid arthritis that has been unresponsive to conventional doses of methotrexate: a randomized, controlled trial. Arthr Rheum 2004;50:364-71.

33. Linde L., Hetland M.L., Ostergaard M. Drug survival and reasons for discontinuation of intramuscular methotrexate: a study of 212 consecutive patients switching from oral methotrexate. Scand J Rheumatol 2006;35:102-6.

34. Bannwarth B., Pehourcq F., Schaeverbeke T., Dehais J. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet 1996;30:194-210.

50 лет применения метотрексата в ревматологии

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

ММА им. И.М. Сеченова

Для лечения воспалительных ревматологических заболеваний используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1]. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние годы МТ стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека [1, 2] (табл. 1).

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Читайте также:  Методы прижигания при дисплазии и эрозии шейки матки

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

“Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

В последние годы появилось несколько сообщений о возможности интенсификации лечения МТ больных РА с очень высокой активностью болезни, тяжелыми системными проявлениями, рефрактерных к стандартным дозам МТ или другим базисным противоревматическим препаратам. Эффективность внутривенного введения высоких доз МТ при РА особенно убедительна в случаях торпидного течения заболевания и при ревматоидном васкулите. Вероятно, можно ожидать повышения эффективности пульс-терапии МТ при ее синхронизации с программным плазмаферезом, по аналогии с интенсивной терапией системной красной волчанки.

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

Метотрексат в ревматологии. Тактика лечения

Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных эффектов лечения высокими дозами препарата. В исследованиях некоторых авторов было показано, что лейковорин снижает эффективность МТ (D. A. Joyce и соавт., 1991; M. Tishler и соавт., 1988).

Однако результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования показали, что прием лейковорина существенно уменьшает частоту побочных эффектов МТ без уменьшения его терапевтической активности. Важно, что для получения оптимальных результатов необходимо назначать лейковорин через 24 ч. после приема МТ в дозе более низкой, чем доза МТ. (J. B. Shiroky и соавт., 1993).

Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Обсуждается вопрос о возможности лечения МТ раннего PA (D. E. Furst, 1993). Эффективность МТ при РА подтверждена во многих контролируемых исследованиях, результаты которых обобщены в серии недавно опубликованных обзоров (R. Rau, 1994; A. Schnabel и W. L. Gross, 1994, M. E. Weinblatt, 1993)

Эффективность МТ в дозе 7.5-25 мг/нед в сравнении с плацебо доказана в серии клинических испытаниях. Клинический эффект на уровне 50% отмечен у 90% больных, он сочетался со снижением потребности в ГК; уменьшение СОЭ наблюдалось у 80% пациентов. При этом в большинстве случаев лечение МТ проводилось больным активным РА, не отвечающим на другие базисные препараты. Действие препарата начинает проявляться весьма быстро — в сроки между 4-й и 8-й неделями и достигает максимума к 6-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата часто возникает обострение.

Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных эффектов. Установлено, что 46-75% больных продолжают принимать препарат через 5-7.5 года от момента назначения (J. M. Kremer и C. T. Phelps, 1992). Это значительно больше, чем при лечении другими базисными противоревматическими препаратами. По данным M. E. Weinblatt и соавт. (1993), в 36-недельном контролируемом исследовании у 281 больного РА МТ (7.5 мг с постепенным увеличением дозы до 15 мг/нед) превосходил ауранофин (6-9 мг/день) по всем параметрам оценки клинической эффективности и отличался лучшей переносимостью.

Особенно важными представляются данные о том, что в группе больных, получавших МТ, но не ауранофин, наблюдалось замедление рентгенологического прогрессирования деструктивного процесса в суставах, судя по количеству эрозий и выраженности сужения межсуставных щелей. Однако Н. Wiliams и соавт. (1992) не выявили достоверных различий в эффективности МТ и ауранофина, хотя частота прерывания лечения была выше у больных, получавших ауранофин. При сравнении результатов лечения МТ и парентерально вводимыми препаратами золота обнаружена их сходная эффективность, но лучшая переносимость МТ.

По данным R. Rau, проведшего сравнительное исследование МТ и препарата золота у 174 больных в течение 13 мес., существенное улучшение наблюдалось более чем у 50% больных в обеих группах, но переносимость МТ оценена выше. Недавно было проведено 34-недельное многоцентровое контролируемое исследование эффективности и токсичности МТ (7.5-15 мг/нед) и ЦсА (2.5-5.0 мг/кг/день) в сравнении с плацебо у 261 больного рефрактерным РА. Оба препарата вызывали статистически достоверное улучшение большинства клинических параметров по сравнению с плацебо, но лечение МТ было более эффективным, чем ЦсА (S. Cohen и соавт., 1993).

Результаты 24-недельного двойного слепого контролируемого исследования (J. Sany и соавт., 1993), в которое вошел 61 больной активным РА, свидетельствуют о сходной эффективности МТ и тиопринина. M. E. Weinblatt и соавт. (1994) представили результаты 5-летнего наблюдения за 123 больными РА, леченными МТ. В целом лечение было эффективным у 64% пациентов, 36% больных прекратили прием препарата. По данным F. Salaffi и соавт. (1995) вероятность продолжения лечения МТ больных РА составляет 80.3% через 12 мес., 74.5% через 24 мес. и 70.5% через 35 мес. При этом у всех больных, которым было проведено 36-недельное лечение МТ, отмечено существенное клиническое улучшение.

В целом побочные реакции отмечены у 80% больных, но только у 15.6% они явились причиной прерывания лечения. Только у 8% больных лечение было прекращено из-за неэффективности. Все эти данные подтверждают достаточную эффективность и приемлемую токсичность МТ при РА. При этом именно токсические реакции, а не отсутствие эффекта являются основной причиной прекращения лечения МТ (G. S. AIarcon и соавт., 1989; J. Sany и соавт., 1991).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных с синдромом Фелти (L. S. Allen и G. Groff, 1986; J. J. Fiechtner и соавт., 1989). Данные о влиянии МТ на рентгенологическое прогрессировать деструктивного процесса при РА, как, впрочем, и других базисных противоревматических препаратов, противоречивы. Мета-анализ опубликованных к 1992 г. результатов не позволил четко установить преимущества МТ перед другими базисными противоревматическими препаратами в отношении рентгенологического прогрессирования эрозивного процесса (G. S. Alarcon и соавт., 1992). По оценке R. Rau (1994), обобщившего результаты 6 исследований, включавших 161 больного РА, наблюдавшихся в течение 24-90 мес., МТ замедляет рентгенологическое прогрессирование у тех больных, у которых удается подавить общую воспалительную активность болезни.

В серии исследований изучена возможность комбинированной терапии РА МТ в сочетании с другими базисными препаратами.

R. F. Wilkens и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование A3, МТ и их комбинации. Применение МТ в сочетании с A3 или только МТ было достоверно эффективнее, чем только A3. Вызывает интерес тот факт, что комбинация МТ и A3 не приводила к нарастанию частоты побочных реакций, которая в целом была ниже, чем при монотерапии A3 в течение первых 6 нед. лечения. Причины этого феномена не ясны, поскольку представляется маловероятным, что МТ способен предохранять от азатиоприновой токсичности. Возможно, что речь идет о чисто субъективных факторах, связанных с тем, что хороший противовоспалительный эффект комбинации МТ и A3 как бы маскирует некоторые субъективные отрицательные эффекты, связанные с приемом A3. H. Williams и соавт. (1992) провели 48-недельное проспективное двойное слепое контролируемое испытание МТ (7.5 мг/нед), ауранофина (6 мг/день) и их комбинации у 335 больных РА.

Существенных различий по клинической эффективности между сравниваемыми группами не зарегистрировано, однако у больных, получавших только ауранофин, эффект от лечения проявлялся более медленно, чем у больных, принимавших МТ или МТ в сочетании с ауранофином. Важно отметить, что частота побочных эффектов лишь незначительно нарастала на фоне комбинации двух препаратов, а частота отмен из-за неэффективности была самой высокой у больных, находившихся на монотерапии ауранофином. По данным R. Rau (1994), проведшего открытое испытание МТ и комбинации МТ и парентерально вводимого золота у 271 больного РА, по эффективности и переносимости сравниваемые группы не различались. Однако больные, получавшие комбинированное лечение, изначально имели более тяжелые проявления РА.

Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ и сульфасалазина, который, как и МТ, обладает антифолатной активностью. C. Haagsma и соавт. (1993) провели сравнительное исследование эффективности МТ (7.5 мг/нед с постепенным увеличением до 15 мг/нед) и сульфасалазина (2000 мг/день) и только МТ у 40 больных активным РА, резистентных к сульфасалазину в течение 6 мес. Установлена более высокая эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией МТ при сходной токсичности.

Аналогичные данные получены E. F. Morand и соавт. (1993), продемонстрировавшими отсутствие нарастания частоты побочных эффектов на фоне комбинированной терапии МТ и сульфасалазином и возможность более длительного лечения. Однако, несмотря на положительные результаты комбинированной терапии МТ и сульфсалазином при РА, эффективность и безопасность этой комбинации требует дальнейшего изучения. Это в первую очередь связано с тем, что оба препарата обладают антифолатной активностью, что потенциально существенно увеличивает риск развития гематологических нарушений и других осложнений, связанных с дефицитом фолатов (S. L. Morgan и соавт., 1993).

Описано развитие панцитопении, тромбоцитопении, кожной сыпи и стоматита у больных псориазом и РА, получавших комбинированное лечение МТ и триметопримом/сульфаметоксазолом (последний также обладает антифолатной активностью) (M. H. Thomas и соавт., 1986). С другой стороны, антифолатные эффекты описаны у некоторых НПВС, например ибупрофена, однако лечение НПВС и МТ не ассоциируется с существенным увеличением риска токсических реакций.

Недавно была проведена серия исследований, посвященных оценке эффективности комбинированной терапии МТ и антималярийными препаратами. Интерес к этой комбинации возник после исследований J. F. Fries и соавт. (1990), которые обнаружили, что при сочетанием назначении МТ и гидроксихлорохина достоверно снижается частота гепатотоксических побочных эффектов МТ. По мнению авторов, это явление связано с гепатопротективным действием аминохинолиновых препаратов и их способностью вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов. Однако, по данным Seideman и соавт. (1994), у больных РА, леченных МТ, прием аминохинолиновых препаратов вызывает снижение уровня МТ в плазме.

Читайте также:  Самые эффективные свечи при эндометриозе матки в гинекологии названия, лечение

Этот эффект связывают со способностью аминохинолиновых препаратов уменьшать биодоступность МТ. Но в недавнем контролируемом исследовании, выполненном D. O. Clegg и соавт. (1993), были получены данные об определенных преимуществах комбинированного использования МТ и гидроксихлорохина по сравнению с монотерапией этими препаратами. В частности, было показано, что гидроксихлорохин пролонгирует продолжительность ремиссии после отмены МТ и сокращает частоту и длительность обострений.

В подавляющем большинстве исследований, посвященных оценке эффективности МТ, доза препарата не превышала 15 мг/нед. В то же время, по данным ряда авторов, клиническая эффективность МТ имеет зависимый от дозы характер (D. E. Furst и соавт., 1989; S. Gabriel и соавт., 1990; R. N. Thompson и соавт., 1984). Однако увеличение дозы МТ ассоциируется с нарастанием частоты побочных эффектов (D. E. Furst и соавт., 1989; R. N. Thompson и соавт., 1990). По данным A. Schnabel и соавт. (1994) использование МТ в начальной дозе 25 мг/нед приводит к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных эффектов и вызывает более выраженное повышение концентрации печеночных ферментов по сравнению с начальной дозой 15 мг/нед.

Появились сообщения о возможности интенсификации лечения МТ у больных РА, рефракторных к стандартным дозам препарата. H. Bauer и соавт. (1993) применили у 40 таких больных метод лечения, основанный на “болюсном” внутривенном введении МТ в дозе 40 мг/нед, которое продолжалось — 4-8 нед. У 30 больных достигнуты хороший клинический эффект и снижение лабораторных параметров воспалительной активности, а развития тяжелых токсических реакций, которые потребовали бы прерывания лечения, не отмечено, Примечательно, что достигнутое улучшение эффективно поддерживалось ранее не эффективными низкими дозами перорального МТ.

Имеются данные об использовании МТ при болезни Стилла у взрослых (T. Fujii и соавт., 1994). Препарат в начальной дозе 5 мг/нед с последующим увеличением до оптимальной (5-20 мг/нед) назначали 13 больным с обострением заболевания. У 6 пациентов достигнута полная ремиссия, а у остальных — существенное улучшение в сроки между 3-12-й неделями лечения. В целом по группе отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, лейкоциты, СРБ и др.). У 5 больных удалось существенно снизить дозу преднизолона. Эти результаты свидетельствуют об определенной эффективности МТ при лечении болезни Стилла у взрослых.

Появилось сообщение об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК (H. Durk и соавт., 1994). Внутрь суставов МТ вводили в дозе 7.5-10 мг, курс лечения составил 6-12 инъекций. У всех больных отмечен очень хороший клинический эффект, а у 5 — развилась длительная ремиссия моноартрита.

Ювенильный артрит

Первое сообщение о лечении СКВ МТ появилось еще в 1965 г., когда Р. А. Miescher и D. Riethmuller использовали этот препарат у 10 больных в дозе 2.5 мг/день или в виде “пульсов” по 50 мг внутривенно 1 раз в неделю. В целом отмечен хороший эффект в отношении большинства клинических проявлений болезни, но высокая частота лейкопении не позволяла проводить терапию достаточно длительное время. Вскоре М. А. Swanson и R. S. Scwartz (1967) применили внутривенное введение МТ (50-75 мг/день 5-7 раз в течение 6 нед.) у 3 больных СКВ. В 2 случаях была достигнута частичная, а в 1 — полная ремиссия.

Однако, по данным DuBois, у 7 больных СКВ МТ в дозе 7.5 мг/день в течение 6 нед. был неэффективен. R. J. Rothenberg и соавт. в 1988 г. применили МТ (7.5 мг/нед) у 10 больных активной СКВ, проявляющейся артритом, кожной сыпью, серозитом, поражением почек, миозитом, судорожными приступами; доза преднизолона во всех случаях была больше 20 мг/день. За 13 мес. лечения клинический эффект был достигнут в 7 случаях, а у 3 больных препарат был отменен из-за развития побочных эффектов. W. S. Wilke и соавт. (1991) проанализировали результаты лечения 17 больных СКВ, получавших МТ в средней недельной дозе 8.47±1,72 мг.

Установлено, что лечение МТ оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как артрит, сыпь, алопеция, плеврит, слабость, более чем у половины больных, позволяет снизить дозу ГК. Однако на фоне лечения отмечалась высокая частота побочных эффектов (71%), особенно цитопении, изъязвления слизистой полости рта, алопеции. Их было трудно мониторировать, поскольку аналогичные проявления могут быть обусловлены активностью самой СКВ. По данным C. M. Wise и соавт. (1994), при СКВ МТ более эффективен в отношении артрита, поражения кожи, миозита, чем поражения ЦНС и серозита. B. A. E. Walz LeBlanc и соавт. (1994) продемонстрировали благоприятное действие МТ (доза 7.5-20.0 мг/нед) у 5 больных СКВ, у 2 из которых превалировало поражение суставов, а у 3 поражение почек.

По данным S. Shatten и соавт. (1992), существенное улучшение на фоне лечения МТ отмечено у 12 из 17 больных СКВ или с перекрестным синдромом. D. Galarza и соавт. (1992) наблюдали 10 больных активным волчаночным нефритом, плохо контролирующимся ЦФ и преднизолоном, у которых наблюдалась существенная положительная динамика на фоне лечения МТ в дозе 7.5-15.0 мг/нед. J. R. Davidson и соавт. (1987) также сообщили об успешном применении МТ у 1 больной СКВ, резистентной к ГК, A3, ЦФ и плазмаферезу. Таким образом, создается впечатление, что МТ может быть с успехом использован у определенной части больных СКВ, но из-за возможности развития тяжелых побочных реакций лечение следует проводить под строгим клиническим и лабораторным контролем.

Эффективность МТ при ПМ/ДМ колеблется от 50 до 75% и не зависит от того, назначают ли его перорально или внутривенно (P. H. Plotz и соавт., 1989; J. N. Whitaker и M. J. Penals, 1984). Внутримышечное введение МТ не рекомендуется, так как это может индуцировать повышение концентрации КФК и тем самым затруднить оценку эффективности лечения. Доза МТ при пероральном приеме варьирует от 7.5 до 25-30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивая ее (по 0.25 мг/нед) до оптимальной. У больных, плохо переносящих пероральный прием, следует назначать МТ внутривенно.

Лечение начинают с дозы 0.2 мг/кг в неделю, затем постепенно увеличивают дозу препарата по 0.2 мг/кг через каждые 7 дней. Снижение дозы МТ должно проводится постепенно, под тщательным контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует две схемы отмены МТ — по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемом препарата, в начале до 2 нед., затем до 4 нед. Имеются данные об определенных преимуществах МТ по сравнению с A3, которые заключаются в первую очередь в более быстром развитии стероидсберегающего эффекта. Это может иметь немаловажное значение у больных, длительно принимающих высокие дозы ГК, или при быстро прогрессирующем ПМ/ДМ.

Гранулематоз Вегенера (ГВ)

Болезнь Такаясу

Гигантоклеточный артериит

Синдром Когана

Появилось сообщение об использовании МТ для лечения синдрома Когана — редкой формы некротизирующего васкулита (B. Richardson, 1994), при этом удалось снизить дозу ГК.

Имеются данные об эффективности МТ у больных с остеоартикулярными и мышечными проявлениями саркоидоза, не отвечающих на лечение колхицином и ГК (O. Kave и соавт., 1993).

Метотрексат

Ревматоидный артрит — хроническое воспалительное заболевание неясного происхождения. Для него характерно поражение периферических синовиальных суставов и околосуставных тканей, которое сопровождается аутоиммунными нарушениями, способное приводить к деструкции суставного хряща и кости, к системным воспалительным изменениям. Метотрексат при ревматоидном артрите применяется в качестве препарата базовой терапии. Лечение ревматологи Юсуповской больницы назначают после комплексного обследования пациентов с помощью новейшей аппаратуры мировых производителей.

В промышленно развитых странах ревматоидным артритом болеет 0,5–2% населения. У больных ревматоидным артритом уменьшается продолжительность жизни по сравнению с общей популяцией на 3–7 лет. В течение первых пяти лет от дебюта болезни при отсутствии своевременно начатой активной терапии пациент может стать инвалидом.

Лечение ревматоидного артрита метотрексатом

Терапия ревматоидного артрита проводится нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и глюкокортикоидами. БПВП условно подразделяют на лекарственные средства первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности и переносимости. Они достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах). Ревматологи назначают БПВП большинству пациентов, страдающих ревматоидным артритом.

К БПВП первого ряда относится метотрексат. Инструкция по применению при ревматоидном артрите гласит о том, что в неделю рекомендуется принимать 7,5–25 мг препарата. Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подбирают дозы путём постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2–4 недели до достижения хорошего клинического ответа или возникновения непереносимости. Препарат дают пациентам принимать внутрь еженедельно в течение двух последовательных дней дробно в 3–4 приема каждые 12 часов.

В случае появления диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом, из-за неудовлетворительной переносимости метотрексата при приёме внутрь, препарат назначают парентерально (одну внутримышечную или внутривенную инъекцию в неделю). Отзывы о метотрексате при ревматоидном артрите положительные.

При назначении метотрексата по 7,5-15 мг в неделю внутрь, дробно (максимально 17,5—25 мг/нед) эффект наступает через 1-2 месяца от начала терапии. Наступление эффекта совсем не подразумевает достижения целевых уровней активности ревматоидного артрита. Некоторые больные ревматоидным артритом не отвечают даже на высокие дозы метотрексата, принимаемого внутрь. Это связано с недостаточным его всасыванием в желудочно-кишечном тракте. В таких случаях биодоступность метотрексата увеличивают, применяя препарат парентерально. При этом лечебный эффект нарастает. У большинства больных ревматоидным артритом после перевода с пероральной на парентеральную лекарственную форму метотрексата не только улучшается лечебный эффект, но и уменьшается число нежелательных реакций.

Противопоказания и ограничения к приёму метотрексата

Метотрексат не назначают при наличии следующих противопоказаний:

  • Повышенная чувствительность;
  • Иммунодефицитные состояния;
  • Анемия (малокровие), в том числе гипопластическая и апластическая;
  • Лейкопения;
  • Тромбоцитопения.

Препарат противопоказан пациентам, страдающим лейкозом с геморрагическим синдромом, печёночной или почечной недостаточностью. Применение метотрексата ограничено при инфекционных заболеваниях, язвах полости рта и желудочно-кишечного тракта, после недавно перенесенных оперативных вмешательств. Решение о назначении метотрексата больным подагрой или почечными конкрементами в связи с риском развития гиперурикемии принимают коллегиально.

Лицам пожилого возраста и детям метотрексат назначают в том случае, если предполагаемая польза превышает риск развития нежелательных реакций. Метотрексат при ревматоидном артрите не назначают беременным женщинам, поскольку он может вызвать гибель плода или стать причиной врождённых аномалий развития. На время лечения метотрексатом прекращают грудное вскармливание.

Побочные эффекты препарата метотрексат

При применении метотрексата для лечения ревматоидного артрита возможно развитие следующих нежелательных реакций со стороны нервной системы и органов чувств:

  • Энцефалопатия;
  • Головная боль;
  • Головокружение;
  • Афазия (речевая дисфункция, которая может включать нарушение понимания или выражения слов либо невербальных эквивалентов слов);
  • Боль в спине;
  • Судороги;
  • Ригидность мышц задней части шеи;
  • Паралич или гемипарез (частичное нарушение движений конечностями с одной стороны тела).

В отдельных случаях возникает утомление, слабость, спутанность сознания. Может развиться атаксия (нарушение координации движений, не связанное с мышечной слабостью), тремор (непроизвольное дрожание пальцев рук), раздражительность, кома. У некоторых пациентов определяются признаки конъюнктивита, избыточное слезотечение, светобоязнь. При применении высоких доз препарата может развиться катаракта, корковая слепота.

В периферической крови может снижаться количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, гамма-глобулинов. Вследствие лейкопении у пациентов, принимающих метотрексат, может возникнуть геморрагия, септицемия. Редко регистрируются перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия. Могут развиться тромбоэмболические изменения:

  • Артериальный или церебральный тромбоз;
  • Тромбоз глубоких вен нижних конечностей или почечной вены;
  • Легочная эмболия;
  • Тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы редко возникает фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций. К осложнениям со стороны органов пищеварения относится гингивит, фарингит, язвенный стоматит. У некоторых пациентов возникает анорексия, затруднённое глотание, тошнота, рвота, понос. При изъязвлении слизистой оболочки пищеварительного тракта в кале появляется кровь, развивается желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, которые получают длительную терапию метотрексатом, повышается вероятность развития энтерита, фиброза и цирроза печени.

Иногда возникает цистит, нефропатия, азотемия, в моче появляется кровь. У женщин существует риск развития дисменореи, у мужчин – нестойкой олигоспермии. Редко у пациентов, принимающих метотрексат, нарушается процесс оогенеза и сперматогенеза, развиваются фетальные дефекты.

На коже может возникнуть эритема (покраснение, вызванное расширением капилляров), зуд, редко у пациентов выпадают волосы. Иногда развивается фотосенсибилизация, экхимозы (крупные кровоподтеки), угревидное высыпание, фурункулёз. Может усиливаться или уменьшаться пигментация кожи, образовываться волдыри, телеангиэктазии. Аллергические реакции проявляются лихорадкой, ознобом, сыпью, крапивницей, анафилактическим шоком. Возможно угнетение иммунитета, присоединение оппортунистической инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной). Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подходят к выбору дозы и схемы назначения метотрексата, учитывают степень риска развития нежелательных реакций, проводят мониторинг показателей крови. При развитии осложнений препарат заменяют другим лекарственным средством и проводят симптоматическую терапию.

При случайном приёме высоких доз метотрексата симптомы передозировки отсутствуют. Врачи для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата немедленно вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно кальция фолинат. Доза препарата равна дозе метотрексата. Её вводят в течение первого часа. Решение о необходимости дальнейшего введения препарата решают коллегиально. При случайном приёме высоких доз метотрексата во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях проводят ощелачивание мочи.

Меры предосторожности при применении метотрексата

Препарат пациенты принимают под тщательным контролем врача. Для своевременного выявления симптомов интоксикации ревматологи Юсуповской больницы контролируют состояние периферической крови. Количество лейкоцитов и тромбоцитов определяют сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца. В последующем анализ крови делают 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии – один раз в 1–2 недели. Пациентам определяют активность печёночных трансаминаз, проверяют функцию почек, периодически проводят рентгеноскопию органов грудной клетки.

Терапию метотрексатом прекращают при снижении количества форменных элементов крови до следующих показателей:

  • Лимфоцитов – менее 1,5×10 9 /л;
  • Нейтрофилов – менее 0,2×10 9 /л;
  • Тромбоцитов менее 75×10 9 /л.

В случае повышения уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания проводят повторное измерение клиренса креатинина. При возрастании уровня билирубина проводят интенсивную дезинтоксикационную терапию. Исследование костномозгового кроветворения проводят до лечения, один раз в период терапии и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 часа. Это позволяет выявить признаки интоксикации, которую купируют введением кальция фолината.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом в повышенных и высоких дозах следят за кислотностью мочи. Реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня. Для этого накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня вводят внутривенно капельно смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах обязательно сочетают с усиленной гидратацией. Пациент получает до двух литров жидкости в сутки.

Ревматологи обращают внимание на снижение кроветворной функции костного мозга, вызванные применением метотрексата в сочетании с производными амидопирина, хлорамфениколом, индометацином. В этих случаях общее состояние пациента ухудшается, что опасно для больных молодого и пожилого возраста. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом прерывают, в противном случае это приводит к развитию геморрагического энтерита.

Если у пациента появляются признаки лёгочной токсичности (сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом прекращают из-за риска, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью врачи Юсуповской больницы означают метотрексат пациентам с нарушенной функцией печени или почек. В этом случае дозы препарата снижают.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом пациентам рекомендуют избегать употребления алкоголя и препаратов, которые токсически воздействуют на печень, длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении ревматоидного препарата пациенты принимают принимать каждый препарат в назначенное время. Если пропускают приём, последующую дозу не удваивают.

В период лечения ревматоидного артрита метотрексатом не проводят вакцинацию вирусными вакцинами. Пациентам рекомендуют избегать контакта с людьми, которые получили вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. При появлении признаков угнетения функции костного мозга пациентов Юсуповской больницы консультирует гематолог. Если появляются признаки кровотечений или кровоизлияний, чёрный дёгтеобразный стул, кровь в моче или кале либо точечные красные пятна на коже, пациентов консультирует хирург.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом следует соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (ножницами, безопасной бритвой), избегать занятий контактными видами спорта или иных ситуаций, при которых может произойти травма или кровоизлияние. Стоматологические вмешательства по возможности завершают до начала терапии или откладывают до нормализации картины крови, поскольку может повышаться риск микробных инфекций, замедляться процессы заживления, возникать кровоточивость дёсен. В ходе лечения пациентам рекомендуют соблюдать осторожность при использовании зубных нитей, щёток или зубочисток.

Если у пациента в результате применения метотрексата развилась тромбоцитопения, ему ограничивают частоту венозных пункций, не делают внутримышечных инъекций, проводят анализы мочи, кала и секретов на скрытую кровь. Пациентам проводят мероприятия, направленные на предотвращение запоров, не назначают препараты ацетилсалициловой кислоты. При лейкопении тщательно следят за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры эмпирически назначают антибиотики. Для того чтобы получить консультацию по поводу приёма метотрексата для лечения ревматоидного артрита, звоните в контакт центр Юсуповской больницы.

“Метотрексат” при ревматоидном артрите: инструкция по применению, отзывы

Ревматоидный артрит – это аутоимммунное заболевание, которое характеризуется воспалением в суставах, в результате чего появляется отечность, покраснение, болевые ощущения и повышение температуры. Это патология соединительной ткани, проявляющаяся главным образом хроническим воспалением. Разберемся, как принимать «Метотрексат» при ревматоидном артрите.

Общая информация

Особенностью болезни является то, что в области поражения находятся сдвоенные суставы (например – коленные, локтевые или лучезапястные). Заболевание также влияет и на некоторые внутренние органы, такие как: легкие, сердце, глаза, кровь. Но в центре риска находятся именно суставы кистей рук.

Этот недуг встречается среди женщин чаще, но проходит у мужчин тяжелее. От артрита страдают люди среднего возраста, а также дети и старики. В основу лечения входят различные препараты. «Метотрексат» при ревматоидном артрите доказал свою эффективность.

Читайте также:  Метастазы при раке шейки матки, их виды, симптомы и лечение

Существует предположение, что ревматоидный артрит появляется при наличии факторов, связанных с гормонами, генетикой и экологией. Есть мнение, что первопричиной являются вредные привычки, такие как курение или злоупотребление алкоголем. Согласно иной версии, развитию заболевания способствуют вирусы или бактерии. Лечение «Метотрексатом» ревматоидного артрита в последнее время становится все более популярным.

Главная отличительная особенность данной болезни заключается в том, что, развиваясь, она воздействует на иммунную систему человека. Клетки-защитники по непонятным причинам нападают на собственные ткани. В результате сбоя иммунные клетки перемещаются в суставы из крови и способствуют образованию веществ, ведущих к развитию воспаления. Оболочки суставов раздражаются и отекают. В них накапливается жидкость.

Большое ее количество приводит к растяжению и отслоению оболочки, в результате развивается эрозия кости. При появлении ревматоидного артрита идет высокий износ хрящевой ткани, вследствие чего сужается расстояние между костями, происходит взаимное трение.

Как поможет «Метотрексат» при ревматоидном артрите? Об этом далее.

Диагностика и лечение заболевания

Выявить ревматические изменения можно по жалобам пациентов, симптоматическим проявлениям и по результатам исследования с помощью рентгена. По утрам больные замечают скованность суставов, симметричность поражения и наличие ревматоидных узлов под кожным покровом.

Для выявления заболевания проводят анализы крови на наличие ревматоидного фактора. Точное средство диагностики – это исследование крови на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду. Положительный результат говорит о большой вероятности развития заболевания в организме, причем зачастую о тяжелой его форме. Скорость оседания эритроцитов увеличивается, вследствие чего начинается воспалительный процесс.

Делают ставку на медикаментозные методы, при которых часто используют «Метотрексат» при ревматоидном артрите. К данному лечению добавляют специальную гимнастику и полноценный отдых.

В крайне сложных ситуациях возможна хирургическая операция, которая позволяет корректировать пораженный сустав. Вылечить данное заболевание полностью не получится, так как оно имеет хроническое течение. Главная цель терапии заключается в том, чтобы приостановить развитие болезни и добиться ремиссии.

Лечащий врач подбирает наиболее эффективные препараты, которые останавливают развитие болезни и улучшают состояние человека.

Чтобы устранить болевые ощущения, используют нестероидные противовоспалительные средства, анестетики, а в особых ситуациях — анальгетики, обладающие наркотическим действием. Само лечение заболевания проводится при помощи противоревматических средств, одним из которых является «Метотрексат». При ревматоидном артрите он хорошо и быстро помогает.

О цитостатиках

Цитостатики (также известны как депрессанты иммунной системы), к которым можно отнести «Метотрексат», изначально применялись в онкологии, но со временем стали использоваться в ревматологии. Большинство квалифицированных специалистов считают, что медикаменты этой группы как нельзя лучше подходят для излечения ревматоидного артрита.

Главная цель «Метотрексата» в онкологическом направлении заключается в торможении деления раковых клеток. Применяемые дозы препарата крайне велики, что может привести к появлению осложнений.

В ревматологии применяемые дозы в ампулах и таблетках на порядок меньше, благодаря чему побочные эффекты становятся редкостью, а вот лечебный эффект при таком тяжелом заболевании, как ревматоидный артрит, очень значителен.

Хочется отметить, что такого рода препараты нельзя использовать для лечения самостоятельно до тех пор, пока их не назначит врач. Это довольно непростой препарат, который оказывает огромное влияние на работу организма даже в минимальном количестве, так что самостоятельное применение приводит к самым тяжелым результатам. Таким образом, чтобы исключить отрицательный эффект приема «Метотрексата», в обязательном порядке проводятся исследования на постоянной основе: анализ крови из вены и пальца, анализ мочи.

Применение

По отзывам, «Метотрексат» при ревматоидном артрите чаще всего находит применение.

Он может приниматься в форме таблеток или инъекций, при этом объем дозы колеблется от семи с половиной миллиграммов до двадцати пяти миллиграммов. Как правило, сначала назначают дозу-минимум, после чего на протяжении нескольких недель производят её увеличение до тех пор, пока не появится нужный клинический эффект (или же наблюдают проявление непереносимости препарата).

В дальнейшем следуют уже определенной дозировке, прием данного лекарства зачастую проводится один раз в неделю. Иногда рекомендуют принимать препарат по частям, в несколько приемов, с разрывом в двенадцать часов.

Основываясь на опыте, можно достичь максимального эффекта, но это будет не мгновенно – только приблизительно через шесть месяцев приема таблеток «Метотрексат», но первые положительные моменты заметны уже через пять-шесть недель. Первостепенным условием является прием лекарственного препарата строго в назначенное время, то есть сперва определяется день, когда вы будете его принимать (например — вторник), и в период последующего лечения препарат следует принимать именно во вторник. Помимо этого, в день приема препарата требуется исключить употребление противовоспалительных препаратов, а в остальные дни их использование не воспрещается. Это относится и к средству «Метотрексат» в ампулах.

Для лечения заболевания соединительной ткани применяют небольшую дозировку, поэтому побочных действий практически не наблюдается. Препарат показывает высокую эффективность в лечении заболеваний, связанных с соединительной тканью. В частности, доказано полезное действие этого лекарства при терапии ревматоидного артрита.

Еще раз следует обратить внимание на то, что «Метотрексат» характеризуется как мощный препарат, может в разной степени воздействовать на организм больного, поэтому по своему усмотрению запрещено его принимать, делать это необходимо только после врачебных консультаций.

Как уже было сказано, в период терапии «Метотрексатом» в обязательном порядке делается анализ мочи и крови для контроля состояния больного.

Состав и форма выпуска

Это противоопухолевое средство, выпускаемое в форме таблеток и порошка для изготовления инъекций. Активный компонент – вещество метотрексат. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое и иммунодепрессивное воздействие. Строение данного вещества похоже на строение фолиевой кислоты.

Показания к применению

Препарат назначается при комплексной терапии таких заболеваний, как:

  • острый лимфобластный лейкоз;
  • трофобластические опухоли;
  • грибовидный микоз (при тяжелом течении болезни);
  • тяжелые формы псориаза;
  • ревматоидный артрит (если неэффективны другие методы лечения).

Основное правило заключается в том, чтобы контролировать периодичность приема таблеток «Метотрексат» и применения ампул.

Если эффективность будет недостаточна, медикамент сочетают c другими лекарствами базисной терапии. Сюда относят, например, “Циклоспорин”, “Сульфасалазин” и “Лефлуномид”. Весь курс лечения пациента наблюдает лечащий врач, он следит за состоянием здоровья, клиническими улучшениями и переносимостью лекарственного средства.

Противопоказания к приему

«Метотрексат» не назначается при:

  • гематологических расстройствах: развитии лейкопении, анемии, тромбоцитопении;
  • инфекционных заболеваниях в острой стадии;
  • синдроме иммунодефицита;
  • непереносимости активного вещества в лекарстве, а также любых других компонентов;
  • детском возрасте до трех лет;
  • выраженных нарушениях нормального функционирования печени и почек.

При беременности и кормлении грудью медикамент строго противопоказан. Особую осторожность проявляют люди с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, асцитом, язвенным колитом, обезвоживанием, подагрой, инфекционными болезнями бактериального, вирусного или грибкового происхождения, a также после химиотерапии или лучевой терапии.

Побочные явления

При использовании «Метотрексата» могут развиться нежелательные побочные эффекты. Чаще всего страдают: система кроветворения, ЖКТ, нервная система, органы зрения, сердечно-сосудистая, дыхательная и мочеполовая системы, опорно-двигательный аппарат, кожные покровы. Общими побочными эффектами являются:

  • аллергия;
  • аллергический васкулит;
  • некроз мягких тканей;
  • угрожающие жизни инфекции;
  • сепсис;
  • сахарный диабет;
  • увеличенное потоотделение.

При возникновении какой-либо негативной реакции необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

Лекарственное взаимодействие c другими препаратами

Некоторые лекарственные средства могут удлинить время действия «Метотрексата» и усилить его токсическое влияние. К их числу относятся: нестероидные противовоспалительные препараты, барбитураты, кортикостероиды, тетрациклины. Одновременный прием c фолиевой кислотой снижает эффективность рассматриваемого нами средства. Группа пенициллинов снижает почечный клиренс. B случае одновременного приема c препаратами с ацикловиром в составе велика вероятность появления неврологических нарушений.

Особые указания

«Метотрексат» в ампулах и таблетках может назначаться доктором с опытом применения цитостатиков. Он должен быть знаком c особенностями действия препарата. При диарее или стоматите язвенного происхождения лечение нужно незамедлительно прекратить. Это может привести к геморрагическому энтериту, при котором не исключен летальный исход. Иммунизация не проводится в период лечения, а также на протяжении от трех месяцев до одного года после применения препарата. Пациента нужно защитить от контакта c людьми с прививкой от полиомиелита. Носится специальная повязка, которая закрывает рот и нос.

Отзывы

«Метотрексат» при ревматоидном артрите назначается часто и вызывает много положительных отзывов. Он действительно хорошо помогает при ревматоидном артрите, снимает воспаление, уменьшает боль. При условии соблюдения предписаний врача вызывает минимум побочных эффектов.

Оказывает следующие действия при ревматоидном артрите:

  • Приостановление воспалительного процесса, предотвращение разрушения суставов и околосуставной ткани.
  • Уменьшение болевых ощущений.
  • Облегчение состояния больного.

По отзывам, очень внимательно следует подбирать оптимальную схему для терапии и форму медикамента. Некоторые пациенты лучше переносят «Метотрексат» в растворе для инъекций, чем в таблетках, а другие – наоборот. Это тоже нужно учитывать.

Безопасность и кардиопротективные эффекты метотрексата при длительном лечении ревматоидного артрита

О. В. Машкунова, доцент, к. м. н., врач-ревматолог высшей категории, руководитель Центра ревматологии НИИКиВБ МЗСР, г. Алматы

Согласно современным принципам лечения ревматоидного артрита (Европейская лига против ревматизма, 2013 г.), метотрексат является ключевым препаратом в лечении ревматоидного артрита (РА) на основании его эффективности в монотерапии, способности повышать эффективность биологических препаратов при комбинированном лечении, а также вследствие его благоприятного профиля безопасности при длительном применении. Доказано, что высокие недельные дозы метотрексата (20–30 мг) более эффективны, чем низкие (7,5–15 мг), при этом безопасность применения высоких доз равнозначна таковой при применении низких доз препарата.

Метотрексат — самый широко применяемый препарат при РА в реальной клинической практике; 52,8 % пациентов с РА применяют метотрексат в качестве базисной терапии. Данный препарат применяется перорально, подкожно, в качестве монотерапии и в комбинации с другими препаратами.

В 2009 г. был проведен систематический обзор литературы под названием «Безопасность длительной монотерапии метотрексатом при ревматоидном артрите» (C. Salliot, D. van der Heijde), доказывающий эффективность и безопасность длительного применения метотрексата. В обзор были включены пациенты с РА, получавшие метотрексат в режиме монотерапии более двух лет. Были проведены 2 мета-анализа, 54 проспективных исследования и 3 исследования, основанных на анализе случаев.

Основными моментами, на которых акцентировалось внимание, были:

  • частота прерывания терапии вследствие токсичности;
  • общий профиль побочных реакций;
  • пневмониты;
  • цитопения;
  • смертность;
  • риск сердечно-сосудистой заболеваемости;
  • инфекции;
  • лимфома и злокачественные новообразования;
  • гепатотоксичность.

В ходе выполнения обзора выяснилось, что частота прерывания терапии метотрексатом вследствие токсичности в течение 12,7 года составила порядка 10–37 %, что намного ниже, чем у сульфасалазина (17–52 %), D-пеницилламина (24–55 %), препаратов золота (22–64 %). Согласно данным 21 проспективного исследования, среди 3463 пациентов с РА, получавших метотрексат в средней дозе 8,8 мг/нед. в течение в среднем 36,5 месяца, нежелательные реакции наблюдались у 72,9 % больных, как минимум один раз.

Однако все возникшие побочные действия не требовали отмены препарата. Наиболее частыми побочными явлениями были изменения со стороны желудочно-кишечного тракта — 52–65 % на протяжении всего лечения, гепатотоксичность выше верхней границы нормы — 69–88 % в первые 4 года терапии (согласно последним рекомендациям, не требуется отмены препарата в случае, если уровень печеночных ферментов не превышает трех норм), неврологические (головная боль, чувство усталости, головокружение, беспокойство) — 21–38 % на протяжении всего лечения, лейкопения — 2–25 % на протяжении всего лечения. Были 4 случая отмены препарата в течение 53 месяцев терапии метотрексатом.

По данным 21 исследования, зарегистрировано только 15 случаев пневмонитов, развившихся вследствие лечения метотрексатом у 3463 пациентов с РА (0,43 %) в течение 36,5 месяца. Пневмониты считаются проявлением реакции острой гиперчувствительности и развиваются на ранних этапах терапии метотрексатом. Они не могут представлять серьезную проблему при определении профиля безопасности длительного применения метотрексата.

Частота цитопении одной клеточной линии составила 179 случаев (5,2 %) в течение 36,5 месяца, тромбоцитопении — 4,1 %, наиболее редким осложнением с вероятностью 0,96— 1,4 % является панцитопения. Возникновение осложнения в виде цитопении требует временной отмены препарата.

Достоверно доказано, что смертность в группе пациентов с РА, длительно применяющих метотрексат, составила 23 на 1000 человеко-лет, и практически была одинаковой с таковой в группе пациентов, не получавших метотрексат, — 26,7 на 1000 человеко-лет. Однако в ходе последних исследований было выявлено, что применение метотрексата может давать некоторые преимущества в продлении выживаемости путем снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами, получающими лечение другими базисными противоревматическими препаратами (риск сердечно-сосудистой смертности составил 0,3 %
(95 % ДИ 0,2–0,7).

8,3 % пациентов в течение 36,5 месяца имели серьезные инфекционные осложнения. Большая часть осложнений (79 %) развилась в течение первых двух лет терапии метотрексатом. Согласно современным рекомендациям, при инфекционных осложнениях, кроме сепсиса и гнойных инфекций, отмены препарата не требуется. Метотрексат не является препаратом, ассоциированным с более высоким риском инфекций или серьезных инфекций, включающих Herpes Zoster и инфекционные осложнения после протезирования бедренных или коленных суставов.

Пациенты с РА имеют повышенный риск развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, который в основном ассоциирован с высокой активностью заболевания. Взаимосвязь между метотрексатом и риском лимфопролиферативных заболеваний при РА является предметом для обсуждения в течение многих лет и до настоящего времени не доказана. Метотрексат может ассоциироваться с вирус Эпштейна–Барр-обусловленными лимфопролиферативными заболеваниями (описаны случаи спонтанной регрессии лимфом после отмены метотрексата).

Данный обзор не позволил оценить риск развития лимфом и других злокачественных новообразований вследствие длительного приема метотрексата у пациентов с РА: признаки повышенного риска не найдены.

Гепатотоксичность (повышение печеночных ферментов) вследствие длительной терапии метотрексатом является вторым наиболее частым нежелательным эффектом после желудочно-кишечных реакций. По данным 27 проспективных исследований, среди 3808 пациентов, получавших метотрексат в дозе 10,5 мг/нед. в течение в среднем 55,8 месяца, у 20,2 % пациентов отмечался хотя бы один эпизод повышения печеночных ферментов, 12,9 % имели двукратное повышение верхней границы нормы, 3,7 % пациентов прекратили прием метотрексата из-за гепатотоксичности.

Согласно сравнительному анализу клинической эффективности и переносимости подкожного и перорального применения метотрексата у больных активным РА (Дж. Браун и соавт., Артриты и ревматизм, 2008 г.) парентеральный метотрексат в три раза реже вызывает повышение печеночных ферментов по причине отсутствия эффекта первого прохождения через печень. Среди побочных реакций средней тяжести, которые встречались у трех и более пациентов, повышение уровня аланинаминотрансферазы наблюдалось у 3 пациентов (1,6 %) из 193, получавших метотрексат подкожно, и у 8 (4,3 %) из 188 пациентов, получавших метотрексат перорально.

Проведенный мета-анализ предполагает, что у 3 % пациентов может развиться фиброз или цирроз печени при лечении метотрексатом в течение более 55 месяцев, особенно если пациент употребляет алкоголь. По данным двух исследований, в которых до начала терапии метотрексатом проводилась биопсия печени, ни у одного пациента не было найдено признаков фиброза или цирроза в течение четырех лет лечения (кумулятивная доза метотрексата составляла около 2000 мг).

Большое внимание уделяется вопросу влияния РА и метотрексата, в частности, на риск сердечно-сосудистых событий. Доказано, что хроническое системное воспаление оказывает многофакторное влияние на прогрессирование атеросклероза вследствие изменения эндотелия сосудов под воздействием иммунных комплексов, С-реактивного белка и цитокинов, поскольку при всех системных и ревматических заболеваниях развивается генерализованный васкулит; развития вторичной дислипидемии; изменения метаболизма глюкозы; развития состояния гиперкоагуляции. Также доказано, что по уровню С-реактивного белка можно прогнозировать возможность развития сердечно-сосудистых событий.

Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее частой сопутствующей патологией при РА. Однако на сегодняшний день недостаточно данных, чтобы с точностью выделять больных РА с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий и роль традиционных факторов риска в сравнении с влиянием маркеров ревматоидного воспаления.

В США было проведено длительное проспективное когортное исследование с использованием регистра больных с РА CORRONA на основе данных мониторинга историй болезни 10 156 пациентов в течение 22 месяцев, которое позволило оценить традиционные факторы риска и активность РА. Была составлена характеристика когорты пациентов с РА на момент начала исследования с учетом традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркт миокарда, сахарный диабет, гипертензия, курение в анамнезе и др. (табл. 1). Согласно результатам данного исследования, частота сердечно-сосудистых событий больше в группе пациентов старше 75 лет, мужского пола (табл. 2).

Данное исследование в очередной раз подтвердило независимое влияние на повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний как традиционных факторов риска, так и маркеров тяжести РА (табл. 3). Поэтому профилактика сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в группе больных РА должна быть направлена как на традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и на снижение активности РА (достижение ремиссии или низкой активности заболевания).

Наличие у пациентов сочетания более двух факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и более двух маркеров тяжести РА способствует более высокому уровню развития сердечно-сосудистых событий (табл. 4).

Также были опубликованы результаты исследования 3E (Evidence & Expertise & Exchange), основанного на систематическом обзоре литературы, доказывающие влияние метотрексата на сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с РА. Согласно результатам данного исследования, у пациентов, принимающих метотрексат, наблюдалось снижение общей смертности на 70 %, по сравнению с пациентами, никогда не принимавшими метотрексат, и снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на 35 %. Влияние метотрексата более выражено на ранних этапах заболевания и зависит от дозы. Метотрексат эффективен как в режиме монотерапии, так и в комбинации с сульфасалазином и хлорохином. Применение метотрексата приводит к снижению риска инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности. Лечение метотрексатом в течение как минимум 6 месяцев уменьшает толщину intima media на 17,6 %, что снижает риск развития атеросклероза. В настоящее время недостаточно данных о влиянии метотрексата на риск развития инсульта, уровень липидов, развитие гипертонии и инсулинорезистентность.

Назначение метотрексата при РА способствует снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, при этом более раннее назначение метотрексата способствует более выраженному кардиопротективному эффекту посредством торможения воздействия системного воспаления на прогрессирование атеросклероза; «окно возможности» (более раннее начало терапии метотрексатом) становится важным не только для прогноза РА, но и для сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Ссылка на основную публикацию